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      人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(試行
      發布日期:2023-06-28 瀏覽次數:563

      一、概述

      (一)前言 

          干細胞指一類具有自我更新、多向分化潛能的細胞,在再生醫學領域有廣闊的應用前景。人源性干細胞及其衍生細胞治療產品(以下稱“干細胞相關產品”)作為重要的再生醫學產品,可能應用到幾乎涉及人體所有重要組織器官的修復及研究人類面臨的許多醫學難題,在細胞替代、組織修復、疾病治療等方面具有巨大潛力。本指導原則中“人源性干細胞”的來源包括人胚干細胞、成體干細胞和誘導多能干細胞,上述來源細胞的具體定義可參見《人源性干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則》。人源性干細胞衍生細胞治療產品指由上述人源性干細胞誘導分化,或成熟體細胞轉分化獲得的細胞治療產品。

      當干細胞相關產品進入臨床試驗時,應遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》(2020 年修訂版)(GCP)等一般原則要求。干細胞相關產品在細胞來源、類型、制備工藝等方面差異較大,而治療機制和體內活性等相較傳統藥物更加復雜。為了獲得預期治療效果,干細胞相關產品還可能需要通過特定的給藥方法或聯合治療策略來進行給藥,因此,在干細胞相關產品的臨床研究過程中,需要針對該類產品特點設計嚴謹科學的試驗方案,以保護受試者安全并得到可靠的臨床試驗數據。

      (二)目的和適用范圍 

          本指導原則適用于按照《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的干細胞相關產品,旨在為該類產品開展臨床試驗的總體規劃、設計、實施和試驗數據分析等方面提供必要的技術指導,規范藥品研發注冊申請人(以下簡稱申請人)及開展藥物臨床試驗的研究者(以下簡稱研究者)對干細胞相關產品的安全性和有效性的評價方法,并最大程度地保護受試者參加臨床試驗的安全和權益。

      部分干細胞相關產品兼具細胞治療產品和基因治療產品的特性。本指導原則的目的不是對其監管屬性或分類進行認定,而是基于現有認識,對干細胞相關產品開展臨床試驗時若干技術問題的建議和推薦,內容不具有強制性,隨著研究和認識的深入,本原則內容將繼續修訂和完善。鼓勵申請人適時與藥品審評中心就具體試驗方案的設計和實施細節進行溝通。

      (三)定義 

         干細胞相關產品臨床試驗指應用人自體或異體來源的干細胞經體外操作形成產品后輸入(或植入)人體,用于疾病防治的臨床試驗。體外操作包括供體的采集和運輸、干細胞相關產品在體外的提取、分離、純化、培養、擴增、體外刺激、基因編輯或基因修飾、誘導分化、凍存及復蘇、運輸等。

      二、臨床試驗設計

      (一)一般考慮

          1 、倫理考量

          倫理審查是保護受試者權益和安全的重要措施,涉及干細胞相關產品的臨床試驗項目必須進行充分的倫理審查。我國的《藥物臨床試驗質量管理規范》(2020年)、世界醫學會的《赫爾辛基宣言》(2013 版)以及國際醫學科學組織委員會(CIOMS)的《涉及人類健康相關研究的國際倫理指南》(2016年),均制定并確立了人體生物醫學研究的倫理標準和科學標準,所有干細胞相關產品臨床試驗均應遵循臨床試驗倫理原則和要求。干細胞相關產品臨床試驗的倫理審查過程應符合我國《藥物臨床試驗質量管理規范》、ICHGCP (E6)等規范文件的要求。

      干細胞相關產品的臨床試驗均應符合《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》(2019 版,附則六:干細胞臨床研究倫理審查)規定。

          2、研究人群 

          臨床試驗的受試人群選擇應該充分評估預期獲益和潛在風險, 在不同的臨床研究階段,應利用已獲得的研究證據分析受試者的獲益-風險預期。在干細胞相關產品的早期臨床試驗中,可依據預期的作用機制、非臨床研究數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據及既往相同或類似的干細胞相關產品的人體研究數據等評估受試者的潛在獲益和風險。除了潛在獲益和風險的評估,試驗數據的可評價性也是選擇研究人群的重要考量。

         (1)健康志愿者 

          鑒于干細胞相關產品的組織來源、處方工藝和制劑形式的多樣性,在體內的存活和作用時間尚不明確,且具備自我復制和多向分化潛能,其長期安全性風險尚不明確。此外,鑒于干細胞相關產品特性,體內藥物代謝動力學(PK)以及藥物效應動力學(PD)的研究方法與傳統藥物相比尚不成熟,可能給健康受試者帶來不確定的安全性風險。因此,干細胞及其衍生細胞治療產品的臨床試驗通常不考慮在健康志愿者中進行。

         (2)適應癥人群 

          為一項臨床試驗選擇最適當的受試者時有多方面考量,包括潛在風險和獲益,以及研究數據的可解讀性等。常規治療失敗、缺乏有效治療手段的受試者能夠承受的治療風險可能更高,或者其病情更能支持承擔風險的合理性。因此,干細胞及其衍生細胞治療產品在開展臨床試驗時,應結合產品作用特點、潛在風險和獲益、疾病嚴重性和病情進展等多個因素綜合考慮。

      研究數據的可解讀性也是選擇適當研究人群時的重要考量,例如,目標適應癥的常規治療(如藥物、手術、物理治療等)可能影響干細胞相關產品安全性和有效性的評估。選擇常規治療無效、且缺乏有效治療手段的受試者,可能有助于降低常規治療對干細胞相關產品安全性及有效性評價的影響。如果無法避免干細胞相關產品與常規治療聯合使用,則有必要在臨床試驗中采用穩定的常規治療方案,如藥物類型、劑量、給藥頻率等,以提高試驗結果的可解讀性。

          (3)兒童受試者 

          對于納入兒童受試者的臨床試驗,在兒童開展臨床試驗前,原則上應已獲得相關干細胞相關治療產品的成人受試者的安全性和耐受性數據。如果申請人擬在無成人安全性研究數據的情況下進行兒童受試者試驗,應提供成人研究不可行原因或不首先開展成人研究的依據。

          3、受試者保護和風險控制 

         (1)受試者篩選 

      除研究人群的一般考慮外,在某些干細胞相關產品的臨床試驗中,受試者入組時可能正在接受針對目標適應癥或其他疾病的治療。如果受試者在臨床試驗期間需要暫?,F有治療、或改變現有治療藥物的劑量或給藥頻率,申請人應謹慎評估暫?;蚋淖儸F有治療可能導致受試者病情進展的風險,以及試驗產品預期產生的臨床獲益。只有預期臨床獲益顯著高于暫?;蚋淖儸F有治療的疾病進展風險時,才考慮采用該試驗方法,同時有必要制定詳細的補救治療方案,避免延誤或加重受試者的病情。

         (2)研究者培訓和操作程序記錄 

         干細胞相關產品較傳統化藥或大分子藥物,在藥物存儲監測、細胞復蘇、使用配制等方面有較大區別,應該給研究者以及參與臨床試驗相關操作的研究中心工作人員進行專門培訓。對于干細胞相關產品可能產生的不良事件以及預防和處理措施也需要制定相關文件,并對研究者進行相關培訓 。

          當研究者和操作人員的臨床經驗和技能可能影響產品使用的安全性和有效性時,申請人應該明確參與臨床試驗的研究者和操作人員的基本資質要求,并對研究者和操作人員進行必要培訓。某些情況下(例如同一研究中心有多個操作者),對相關人員進行統一的,特定給藥及治療操作程序的培訓,可有效減少配藥、給藥治療過程操作差異對于試驗數據的影響,有助于研究結果的解讀。詳細的書面標準操作規程(SOP)也能有助于確保產品給藥的安全性和一致性。仔細記錄給藥過程和后續觀察有助于識別研究者和操作人員對方案的依從性,還有助于分析操作或治療差異與臨床結局之間的相關性,并識別可能的操作或治療優化。

         (3)研究停止規則 

          在目前國內已經開展的干細胞相關產品藥物臨床試驗中,尚未觀察到反復出現的嚴重安全性風險,但考慮到有限的數據量以及觀察時間較短,產品安全性仍需要持續評估。此類產品的試驗方案建議包括研究停止規則,以及時控制暴露于風險的程度和受試者人數。研究停止規則通常規定事件(如同適應癥或給藥方式相關的特定醫學事件或死亡)的嚴重性或發生頻率,達到后將暫停入組和給藥,直至情況得到評估?;谠u估結果,可能修訂臨床研究方案以降低受試者的安全風險。修訂內容一般包括入組標準的修訂(例如排除出現特定不良事件風險較高的受試者人群),或者劑量降低、產品配制或給藥方式的調整、或受試者安全監測方案的改進等。在研究方案進行調整改進以后,可能考慮恢復試驗。

          因此,研究停止規則不一定終止試驗。合理設計的停止規則允許研究者評估和解決在試驗過程中識別的風險,確保受試者風險維持在合理水平。

          (4)風險控制 

         干細胞相關產品的臨床安全性受細胞來源、細胞類型、增殖和分化潛能、制備工藝、作用活性等多重因素影響,不良反應的發生時間和嚴重性也與細胞在體內的存活、增殖和分布等特征密切相關。在臨床試驗方案中需根據產品特點和前期研究結果,針對臨床試驗中可能出現的安全性風險,制定全面、可操作的風險控制方案,對具體風險的預防、識別、診斷、處理和預后隨訪等進行詳細描述。

          4、其他考慮

         (1)個體化治療產品的考慮 

      對于自體來源的干細胞及其衍生細胞治療產品,其生產過程高度個體化,需要為每例受試者單獨生產,生產過程可能需要數周時間。如果產品生產出現問題,可能導致受試者無法參加臨床試驗。臨床試驗過程中出現生產失敗時,深入分析失敗原因非常重要,這些分析可能有助于改善后續試驗的受試者篩選標準,降低生產失敗概率,或者針對生產失敗制定應急治療方案,改進后續臨床試驗設計。

      研究方案還應明確規定,對于生產失敗無法按計劃給藥的受試者,是否再次嘗試生產和治療,以及是否將招募新的受試者入組, 以替換未接受治療的受試者。不能按計劃治療是臨床試驗可行性評估的一部分,也可能是一個重要的試驗中止點(甚至終點),應制定計劃統計未能治療的受試者比例,分析未能進行產品給藥的原因,并評估未能給藥對受試者造成的后果。

         (2)臨床試驗的可行性評估 

         很多干細胞相關產品的生產環節和給藥過程需要專門的設備和操作程序,產品的保存、轉運和使用過程較傳統藥物復雜,建議在首次人體試驗正式實施前,研究評估干細胞及其衍生細胞治療產品運輸、研究中心存儲、配制、放行檢驗等各個環節操作的可行性, 并制定相應的實施方案,對臨床試驗早期發現的產品供應、保障程序中存在的問題,需要及時處理解決。

         (3)非臨床研究數據 

         非臨床研究數據有助于了解干細胞相關產品的作用機制、體內增殖/分化/遷移、急性和長期毒性、致瘤性等生物學特性,是人體臨床研究的重要補充,對于確定臨床研究的給藥方案、預測細胞在人體內的分布和安全性等有重要意義。申請人開展干細胞相關產品的臨床研究前,須參考藥品審評機構及 ICH等發布的相關指導原則開展非臨床研究,并在注冊申報時遞交給藥品審評機構。

         (二)探索性臨床試驗

          1、探索性試驗的目的 

      早期探索性試驗,尤其是首次人體試驗(firstinhuman, FIH)的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性評估包括對潛在不良反應性質和發生率的評估及其與劑量之間關系的估計。干細胞相關產品的探索性試驗設計,通常還會考慮不同于其他藥品的臨床安全性問題(例如體內異常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反應等)。探索性試驗的一個常見次要目的是對產品活性進行初步評估,如臨床癥狀改善、細胞在體內的增殖存活和生物分布、藥效學活性及生物學活性相關指標等,為后續驗證性臨床試驗確定給藥劑量和給藥方案,以及明確研究設計、研究終點、統計假設等提供數據基礎。

          2、劑量選擇和遞增探索 

         (1)臨床起始劑量

          與其他傳統藥物相比,干細胞相關產品的非臨床研究方法受到多種因素影響,例如動物模型的選擇、免疫應答的種屬差異等,對人體安全起始劑量的預測可能不如小分子藥物精確。如果有可用的動物實驗或體外數據,可能有助于判斷初始細胞劑量的風險水平。如果有同類或相關產品的既往臨床數據(即使采用不同給藥途徑或不同適應癥),也有助于預測臨床起始劑量。

         (2)劑量遞增和隊列規模 

      干細胞相關產品在FIH試驗中選擇劑量增幅時,應考慮非臨床研究及類似產品的臨床數據中劑量變化對受試者安全性和有效性的影響。對每一劑量水平的受試者數量的要求,應考慮不同適應癥人群對風險的可接受程度,或者安全性的評價要求。相對于嚴重危及生命疾病的患者,在慢性病或非致命性疾病患者中開展臨床試驗時,可能需要通過更大的隊列規模提供更高的安全保障。此外,其他研究目的,如耐受性和臨床藥理學活性評估等也可能影響隊列規模及劑量增幅的設計。

         (3)給藥方式 

         在 FIH試驗中,一般采用受試者之間設置一定間隔、逐例給藥的方式,避免多個受試者同時暴露而增加安全性風險。對首例患者應加強不良事件監測,還要考慮遲發性不良事件。向同一劑量組內下一例受試者或下一個劑量組受試者給藥前,應規定一定的隨訪間隔,以觀察急性和亞急性不良反應。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發生情況,細胞在體內的活性持續時間和/或既往類似產品在人體中的應用經驗。

      干細胞相關產品可能在受試者體內長期存活,在對產品毒性和活性持續時間有初步了解之前,可能較難預測重復給藥的風險。因此,建議首次用于人體的干細胞相關產品采用單次給藥方案。當已有研究證據提示安全性風險較低且多次給藥可能增加活性時,在早期試驗中有可能采用多次給藥的方式。

         (4)最大耐受劑量

          最大耐受劑量(maximumtolerancedose,MTD)的摸索通常通過劑量遞增設計實現。干細胞相關產品可接受的毒性或不良反應的嚴重程度,應基于疾病的嚴重性和獲益風險預期進行判斷,建議申請人在臨床試驗方案中明確探索方法。

      對于干細胞相關產品,還可以通過劑量探索確定其生物學活性范圍或最佳有效劑量,如果在較低劑量水平可以觀察到穩定的生物學活性或臨床獲益,申請人可能不必要確定 MTD。但須認識到,早期研究往往難以準確估計產品的有效推薦劑量,申請人需仔細評估早期研究未能確定 MTD對后續試驗的影響,原則上確證性臨床試驗劑量不應超出探索性研究的劑量范圍。

          3、探索性試驗對照設置

          早期探索性臨床試驗以觀察安全性為主,對照設置的重要性不如確證性試驗,如果合并用藥影響本品的不良反應觀察,或者在早期探索性研究中初步觀察產品活性或療效,申請人可能有必要設置對照。當臨床上對疾病進程的認識尚不充分,或入組受試者的疾病嚴重程度差異很大時,設置平行對照組對于評價試驗產品的安全性或有效性就更加重要。

         如果需要設置對照,對照品的選擇應考慮研究目的、疾病的進展程度和嚴重性、治療選擇等多重因素,例如,I 期臨床試驗采用安慰劑對照/空白對照可能有助于評價試驗產品的安全性,并初步評價有效性。

          4、探索性試驗的其他考慮 

      申請人可以基于總體臨床研究規劃考慮早期探索性研究的設計,在早期研究中納入有助于未來產品研發的設計要素,例如,在I 期臨床試驗中設置有效性或體內藥效學觀察指標,以收集有效性的初步證據。申請人可能考慮將早期研究設計為I期和II期合并進行的 I/II 期試驗,在劑量遞增和推薦劑量明確后,進入擴展期, 以推薦的劑量水平繼續入組額外的患者,進一步觀察干細胞相關產品的療效。如果采用該類設計,在試驗方案中應明確從劑量遞增階段轉到擴展階段的原則和方法。

         (三)確證性臨床試驗 

      與其它藥物一樣,干細胞相關產品的確證性研究(或關鍵研究)的目的是確認探索性研究中初步提示的安全性和療效,為藥品注冊提供關鍵的獲益/風險評估證據。確證性研究的目標人群、主要和次要終點的選擇、研究持續時間、樣本量估計和統計學設計等應符合具體治療領域的一般指南要求。

          1、對照和設盲

          良好的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT) 是確證性研究中優先推薦的設計方法,該研究方法可以消除受試者的基線差異、減少偏倚,有利于客觀評價試驗產品的治療效果。對于某些適應癥,可能缺少合適的對照藥物,或倫理上不宜采用安慰劑作為對照藥,可考慮與最佳支持性治療進行對照。

      干細胞相關產品的確證性試驗通常建議保持盲法,對于部分自體來源的干細胞及其衍生細胞治療產品,研究者或醫務人員參與細胞的采集并配合操作給藥過程,這種情況下有必要采用其它方法降低試驗的偏倚, 如設立不受研究者影響的獨立審評委員會

      (independent reviewcommittee,IRC),對臨床終點進行判讀并作為主要終點的判定標準,或對研究者評估的結果進行敏感性分析。

          2、療效和安全性

          在確證性臨床試驗中,針對適應癥或目標人群選擇合理的臨床療效終點是臨床評價的基礎,支持干細胞相關產品批準的臨床試驗終點通常應當是直接反映臨床獲益的指標,療效指標的評價標準須與適應癥相關的診療指南或臨床共識保持一致。生物學活性指標如細胞因子或生物標志物的變化、合并用藥或伴隨治療的減量或停止等通常不作為確證性臨床試驗的主要療效評價標準。任何未經驗證的終點或替代終點應首先在探索性研究中確認與患者臨床獲益的相關性后,才能用于確證性臨床試驗。

      干細胞相關產品可以在體內存活較長時間,并產生長期療效。對于異體來源的干細胞相關產品,反復給藥可能誘導機體產生免疫應答,進而降低重復給藥的有效性或增加安全性風險。因此,確證性試驗的臨床終點還應關注療效的持續時間,建議申請人根據目標人群的疾病特點和臨床獲益評價標準,設置足夠的觀察期以評價受試者的長期獲益。

          在確證性臨床研究階段應繼續監測安全性風險,分析重要和潛在的風險信息,包括遲發性不良事件(如致瘤性)的發生率、嚴重性和危險因素等,并有必要采取措施使風險最小化。安全性分析集應足夠大,以充分評價干細胞相關產品的安全性,以確保上市后的安全使用。

          如果臨床試驗過程中出現藥學重大變更,應在確證性試驗開始之前實施這些變更,并從臨床角度評價工藝變更對產品療效和安全性的影響。

          三、臨床試驗結束后研究

         (一)臨床試驗受試者的長期隨訪 

          由于干細胞相關產品長期存活及持久性作用的不確定性,申請人應對臨床試驗期間接受治療的所有受試者進行適當的長期隨訪。

      建議申請人在完成臨床試驗方案設定的訪視后,繼續關注受試者的疾病預后、長期療效、免疫功能變化以及腫瘤形成等遲發性安全風險,并觀察產品在體內的持續存在時間、免疫原性等。隨訪時間主要取決于干細胞相關產品的風險水平、疾病進程的認識等,應在不短于遲發不良反應事件預期發生的時間段內,盡量觀察到由于產品特性、暴露性質等給受試者造成的風險。

          干細胞相關產品的風險水平與多種因素有關,如細胞來源、增殖或分化潛能、體內存活和作用時間、是否有外源基因表達、是否具有轉分化能力等。例如,間充質干細胞產品的增殖或分化潛能有限、免疫原性相對較低,建議對于異體間充質干細胞或符合間充質干細胞特征的細胞治療產品進行不少于 2年的隨訪,對于自體間充質干細胞或符合間充質干細胞特征的細胞治療產品進行長期隨訪,以觀察成瘤性等遲發性安全風險。其他類型的干細胞相關產品,需要根據細胞特性或風險水平進行適當調整。

          根據臨床試驗的研究計劃和持續時間,長期隨訪可能作為臨床試驗的一部分,或者設計為一項單獨研究,如果對長期監測有一個單獨的研究方案,在受試者參加臨床試驗前,除獲得受試者對臨床試驗的知情同意外,還應獲得其對長期隨訪研究計劃的知情同意。如果長期隨訪作為臨床試驗的一部分,隨訪時間可能超過主要終點或獲益風險評估所需要的觀察時間,這種情況下,通常無需在開始后續試驗或提交上市申請之前完成長期隨訪。

          兒童受試者可能因較為年幼而存在長期藥物活性影響,干細胞相關產品給藥后的長期隨訪可能需要監測對生長和發育的影響,因此,較長時間的臨床隨訪數據對于評估安全性和發育影響可能很重要,尤其是在嬰兒和年幼兒童中進行臨床試驗時。與成人相比,在兒童受試者中監測長期安全性和作用持續時間可能更加困難,申請人在擬定長期隨訪計劃時應予以妥善考慮。

          (二)上市后研究或監測 

          干細胞相關產品的治療方式和體內活性特征與傳統小分子或生物大分子藥物有較大區別,目前尚缺乏該類產品在人體中大規模研究和應用的經驗。由于臨床試驗的持續時間和受試者數量有限,上市后通過收集真實世界數據,有助于進一步觀察產品的長期療效, 或暴露罕見的不良反應等 。因此,申請人取得產品的上市許可后,可能有必要通過上市后觀察性研究或重點監測等方式,收集真實世界中的有效性及安全性等信息,并通過藥品定期安全性更新報告(PSUR)或藥品再注冊等途徑與監管部門進行溝通。

          四、干細胞備案臨床研究結果用于藥品注冊審評的評價要點

      原國家衛生計生委和原國家食品藥品監管總局于2015年 7月印發的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》(以下稱“管理辦法”)和

          《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》對干細胞備案臨床研究提出了明確的技術要求,依據管理辦法開展干細胞臨床研究后,如申請藥品注冊臨床試驗,可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交并用于藥品評價。

          如果申請人向藥品監督管理部門遞交藥物臨床試驗申請之前, 已按管理辦法要求開展了備案的干細胞臨床研究,并擬用于藥品注冊申報,應按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》,提供備案臨床研究中使用的干細胞相關產品的藥學、非臨床及臨床研究相關信息,其中,臨床研究報告應按照《ICHE3:臨床研究報告的結構與內容》進行撰寫并提交。如果申請人未能提供符合藥品注冊相關法規要求的研究信息,藥品審評部門可能無法對備案臨床研究結果進行技術評價。

          藥品審評部門對備案臨床研究結果進行技術評價的主要目的和評價標準與藥物臨床試驗相同,即判斷干細胞相關產品的安全性、有效性或體內增殖存活和代謝特性等是否達到臨床研究的預期目標。如果申請人擬將備案臨床研究數據用于支持藥品注冊,應基于取得的備案臨床研究結果,制定后續研發規劃或后續臨床試驗方案,明確研究目標、研究人群和研究方法等。

          (一)干細胞備案臨床研究用于藥品注冊審評的必要條件 

          1、工藝和質量一致性 

      穩定的生產工藝可以保證細胞治療產品的質量穩定性,有助于確保臨床試驗結果的一致性。干細胞備案臨床研究數據用于藥品注冊申報時,申請人應確保干細胞相關產品的藥學研究符合藥品注冊申報的相關技術要求,并提供備案研究中使用的干細胞相關產品的生產工藝參數和生產檢驗記錄等,以證明備案研究中使用的干細胞相關產品與藥品注冊申報產品的藥學一致性或可比性。如果藥品注冊申請人在臨床研究過程中變更了干細胞相關產品的原材料、生產或制備工藝及質量標準等,應解釋變更原因,對變更后的產品進行質量可比性研究,并評估變更對產品安全性或有效性的影響,相關研究結果應在遞交新藥臨床試驗申請時提供給藥品審評部門。

          2、臨床研究的合規性和數據完整性

          當申請人擬將干細胞備案臨床研究結果用于支持藥品注冊申報時,備案臨床研究的策劃準備、實施過程、改進和監查記錄,以及研究者對臨床研究報告真實性、完整性、準確性和可溯源性的確認過程和記錄,均應按照《藥物臨床試驗必備文件保存指導原則》的要求進行保存,供藥品注冊申請人稽查或藥品監督管理部門檢查。

      如果臨床研究過程中存在違反我國《藥物臨床試驗質量管理規范》、損害受試者利益等情況,或未按照《藥物臨床試驗必備文件保存指導原則》等指導原則保存臨床研究原始資料或文件,導致臨床研究結果無法溯源,或申請人遞交的備案臨床研究報告缺乏臨床研究的關鍵信息,如受試者篩選入組和基線情況、給藥方法、安全性及有效性評價和隨訪結果、合并用藥等,導致難以對備案研究結果進行評價時,干細胞備案臨床研究結果不能作為干細胞相關產品注冊申報的支持性證據。

          (二)干細胞備案臨床研究用于藥品注冊審評的評價結論 

          干細胞相關產品不同臨床研究階段的主要目的、觀察指標和試驗方法不同,探索性臨床試驗的研究目的是探索干細胞相關產品的安全性、耐受性以及后續臨床試驗的給藥方案,為確證性臨床試驗的研究設計、給藥方法、觀察終點等提供基礎。確證性臨床試驗的研究目的是確證干細胞相關產品的療效和安全性,為支持注冊提供獲益/風險評價的基礎,同時確定劑量與效應的關系。

          當備案臨床研究數據用于藥品注冊申報時,申請人需要基于備案臨床研究結果,制定產品研發計劃及相應的臨床試驗方案。藥品審評部門將對備案研究的科學性、研究進展程度以及積累的安全性或有效性結果等進行分析,在此基礎上判斷申請人擬定的臨床研發計劃或臨床試驗方案是否科學合理。鼓勵申請人與藥品審評中心就備案臨床研究結果,以及擬實施的臨床研發計劃或臨床試驗方案等進行溝通交流。

          基于備案臨床研究結果,藥品審評部門的評價結論可能包括: 

          1、備案臨床研究數據提示較高安全性風險,可能無法獲準開展注冊臨床試驗

          如果備案臨床研究中出現損害受試者健康和安全的嚴重不良事件,且申請人制定的風險控制措施不能確保及時識別和處置相應安全性風險,并保障受試者安全;或者非臨床安全性研究提示重要安全性風險,且已有人體研究數據無法排除相關風險時,申請人可能有必要暫停臨床試驗,待查明安全性風險原因,完善相關研究并排除安全性風險后,再考慮繼續開展臨床試驗。

          2、備案臨床研究能夠提供初步安全性信息,可能需要擴展探索性臨床試驗以初步探索有效性,并進一步觀察安全性。

          如果備案臨床研究對干細胞相關產品的安全性和耐受性進行了初步探索,研究結果可以提供安全劑量范圍和/或給藥間隔、體內活性和/或藥代動力學、劑量效應關系等信息。在這種情況下,申請人可能在備案研究探索的劑量和給藥頻率范圍內,選擇特定的劑量和給藥頻率,在更大規模的受試者中進一步觀察安全性,并初步探索干細胞產品的治療作用,為明確后續臨床試驗的試驗設計、受試人群、主要終點等提供依據。

          3、備案臨床研究結果初步提示干細胞相關產品在目標適應癥中的有效性,且預期獲益顯著高于風險,可能需開展確證性試驗以證明干細胞相關產品的臨床價值。

          如果備案臨床研究對干細胞相關產品的安全性、體內活性和/ 或藥代特性、劑量效應關系等積累了較充分的研究數據,研究結果初步提示干細胞在特定劑量和/或給藥頻率下治療目標適應癥的有效性,且預期獲益可能顯著高于風險。在這種情況下,申請人可能開展確證性臨床試驗,利用科學的試驗設計和統計假設,選擇合理的主要終點,對干細胞相關產品的安全有效性進行科學嚴謹的研究,以提供關鍵的獲益/風險評價證據,證明干細胞相關產品相對于現有治療手段的臨床優勢。

          鼓勵申請人在遞交申報資料前與藥品審評部門進行溝通,就備案臨床研究的科學性、研究結果的可靠性及臨床研發計劃和臨床試驗方案等進行交流,以提高干細胞相關產品的研究和申報效率。

          參考文獻 :

         1.人胚胎干細胞研究倫理指導原則,2003,科學技術部和衛生部

         2.人體細胞為基礎的藥物產品指南,2008,歐洲藥品管理局

         3.安全性和有效性隨訪指南-前沿治療藥物的風險管理,2008,歐洲藥品管理局

         4.臨床試驗數據監察委員會的操作規范和實踐,2013,姚晨等

         5.干細胞臨床研究管理辦法(試行),2015,國家衛生計生委、國家食品藥品監管總局

         6.細胞和基因治療產品早期臨床試驗設計的考量,2015, 美國食品藥品監督管理局生物制品評估和研究中心

         7.藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則,2016,國家食品藥品監管總局

         8.細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行),2017,國家食品藥品監管總局

         9.干細胞通用要求,2017,中國細胞生物學學會干細胞生物學分會

         10.涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南,2019,國家衛生健康委醫學倫理專家委員會辦公室、中國醫院協會

         11.藥物臨床試驗質量管理規范,2020,國家食品藥品監管總局、國家衛生健康委

         12.生物制品注冊分類及申報資料要求,2020,國家藥品監督管理局

         13.藥物臨床試驗必備文件保存指導原則,2020,國家藥品監督管理局

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